Thông tin thuốc và phản ứng có hại của thuốc (ADR) (12/2024)

I. TỔNG QUAN NHÓM THUỐC ỨC CHẾ DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors)

1. Cơ chế tác dụng: [1][15][16]

DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) là một loại enzyme làm bất hoạt các hormon incretin (chủ yếu là GLP-1 (glucagon-like peptide-1) và GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)), incretin giúp duy trì cân bằng glucose bằng cách tăng tiết insulin, giảm tiết glucagon, và làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày.

GLP-1 và GIP là các hormon incretin được tiết ra ngay sau bữa ăn chủ yếu từ niêm mạc ruột non, giúp điều hòa đường huyết thông qua việc kích thích tuyến tụy tiết insulin, đặc biệt khi mức đường huyết tăng cao. Tuy nhiên, các hormon này chỉ hoạt động trong thời gian ngắn do bị enzym DPP4 phân hủy nhanh chóng-GLP-1 tồn tại chưa đến 2 phút, trong khi GIP kéo dài khoảng 7 phút ở người bình thường và 5 phút ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Nhóm thuốc ức chế DPP-4 ra đời nhằm kéo dài thời gian hoạt động của GLP-1 và GIP bằng cách ngăn enzyme DPP-4 phân hủy chúng. Nhờ vậy, các hormone incretin này có thể kích thích tiết insulin từ tế bào beta tụy giúp kiểm soát hiệu quả cả đường huyết lúc đói và sau ăn. Đồng thời, vì incretin chỉ phát huy tác dụng khi đường huyết cao và giảm khi đường huyết thấp nên thuốc ức chế DPP-4 có ưu điểm vượt trội là hạn chế nguy cơ hạ đường huyết quá mức so với các thuốc kích thích tiết insulin liên tục như sulfonylurea, cũng như không làm ảnh hưởng đến cân nặng của bệnh nhân. Thuốc ức chế enzyme DPP-4 làm giảm HbA1c từ 0,5 – 1,4%.

2. Sự phát triển của nhóm thuốc ức chế DPP-4 trong điều trị Đái tháo đường típ 2

Thuốc ức chế DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) là một nhóm thuốc kiểm soát đường huyết quan trọng trong điều trị đái tháo đường típ 2, đã được công nhận về hiệu quả và chấp thuận bởi các tổ chức y tế hàng đầu trên thế giới như Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA).

Hiện tại ở Việt Nam có các loại: sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin.

3. Một số thông tin về các thuốc nhóm ức chế DPP-4 [1]-[4] [8]-[12]

II- NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG LIÊN QUAN

1. Saxagliptin[5][6][7][13][17]

Thử nghiệm lâm sàng SAVOR - TIMI 53:

- Mục tiêu nghiên cứu: Ðánh giá dộ an toàn trên tim mạch và hiệu quả của saxagliptin ở bệnh  nhân dái tháo duờng típ 2 có nguy co cao về biến cố tim mạch.

- Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, da trung tâm, mù dôi, có dối chứng. Ðối tuợng gồm 16.492 bệnh nhân dái tháo duờng típ 2 có tiền sử hoặc nguy co mắc biến cố tim mạch đuợc chia làm 2 nhóm: nhóm dùng saxagliptin và nhóm dùng giả duợc. Thời gian theo dõi trong khoảng 2 nam. Kết cục chính: tử vong do tim mạch, nhồi máu co tim và dột quỵ thiếu máu não.

- Kết luận: Saxagliptin không làm tang/giảm tỉ lệ biến cố do thiếu máu cục bộ, nhung làm tăng tỉ  lệ nhập viện do suy tim có ý nghia thống kê (3.5% với 2.8%; HR = 1.27; CI 95% 1.07 - 1.51; P =0.007).

FDA cảnh báo về nguy co suy tim của saxagliptin:

Vào tháng 4/2016, FDA dua ra cảnh báo saxagliptin làm tang nguy co nhập viện do suy tim, dặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim hoặc suy thận. FDA dã bổ sung cảnh báo và thận trọng mới vào tờ huớng dẫn sử dụng thuốc có chứa saxagliptin dể thông báo về khả nang gây tăng nguy cơ suy tim.

Saxagliptin và nguy co suy tim theo Hiệp hội Ðái tháo duờng Hoa Kỳ (ADA):

Theo huớng dẫn diều trị dái tháo duờng nam 2024 của Hiệp hội Ðái tháo duờng Hoa Kỳ, cho thấy các hoạt chất nhóm thuốc ức chế DPP-4 có tác dộng trung tính trên dối tuợng bệnh nhân tim mạch, riêng saxagliptin có nguy cơ tiềm ẩn trên bệnh nhân suy tim.

Saxagliptin và nguy co suy tim theo Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC):

Theo Hiệp hội Tim mạch Châu Âu (ESC), các thuốc ức chế DPP-4 dã duợc dánh giá trong các thử nghiệm dộ an toàn trên tim mạch có dối chứng giả duợc, chuyên biệt ở những bệnh nhân mắc đái tháo duờng típ 2 có nguy co cao mắc bệnh tim mạch do xo vữa. Saxagliptin làm tăng dáng kể nguy cơ nhập viện do suy tim và không duợc khuyến cáo ở những bệnh nhân dái tháo duờng có suy tim hoặc có nguy co cao mắc suy tim. Sitagliptin và linagliptin có tác dộng trung tính trên nhóm dối tuợng này.

2. Linagliptin [14][18]

Nghiên cứu CARMELINA:

- Mục tiêu nghiên cứu: Ðánh giá một cách toàn diện tác dộng của linagliptin lên các biến cố tim mạch và thận ở bệnh nhân dái tháo duờng típ 2 có bệnh lý tim mạch hoặc có nguy co cao.

- Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, không kém hon da trung tâm, có đối chứng. Có 6.979 bệnh nhân mắc dái tháo duờng típ 2, HbA1C từ 6,5% dến 10,0%, có nguy cơ tim mạch cao và suy thận duợc chia thành 2 nhóm: nhóm 1 thêm linagliptin 5 mg/ngày, nhóm 2 thêm giả duợc 1 lần/ngày vào chế dộ thuốc bình thuờng. Thời gian theo dõi trong khoảng 2,2 nam. Kết cục chính: thời gian xảy ra lần dầu tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong. Kết cục phụ: thời gian xảy ra lần dầu tử vong do suy thận, suy thận giai doạn cuối hoặc giảm liên tục eGFR = 40% so với mức ban đầu.

- Kết luận: Ở nguời lớn mắc bệnh dái tháo duờng típ 2 có nguy co cao mắc bệnh tim mạch và  suy thận, không có sự khác biệt về nguy co của linagliptin so với giả duợc về các biến cố tim mạch (HR = 1.02, 95% CI 0.89 – 1.17, P < 0.001) và thận (HR = 1.04, 95% CI = 0.89 – 1.22, P = 0.62).

Ở nhóm bệnh nhân sử dụng linagliptin, có sự giảm nguy cơ tiến triển albumin niệu và HbA1C.

3. Sitagliptin [19]

Thử nghiệm TECOS

- Mục tiêu: dánh giá tác dộng lâu dài của sitagliptin dối với các biến cố tim mạch khi duợc phối hợp vào chế dộ cham sóc thông thuờng cho bệnh nhân dái tháo duờng típ 2.

- Thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù dôi, không kém hon da trung tâm. Có 14.671 bệnh nhân chia làm 2 nhóm: nhóm 1 thêm sitagliptin, nhóm 2 thêm giả duợc vào chế độ sử dụng thuốc hiện tại. Việc sử dụng thêm các thuốc diều trị dái tháo duờng duợc khuyến khích để dạt mục tiêu duờng huyết. Kết cục chính bao gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu co tim không tử vong, dột quỵ không tử vong hoặc nhập viện do suy tim.

- Kết luận: ở những bệnh nhân mắc dái tháo duờng típ 2 dã có bệnh tim mạch, việc thêm sitagliptin  vào chế dộ chăm sóc thông thuờng không làm tăng tỉ lệ biến cố tim mạch (HR = 0.98, 95% CI 0.88 – 1.09, P < 0.001), cũng như tỉ lệ nhập viện do suy tim (HR = 1.00, 95% CI 0.83 – 1.20, P =0.98) hoặc các biến cố bất lợi khác.

4. Vildagliptin [20]

Tổng hợp meta analysis:

Tổng hợp meta analysis từ 40 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù dôi có dối chứng pha III và IV của vildagliptin:

- 17.446 bệnh nhân, 9.599 bệnh nhân sử dụng vildagliptin, 7.847 sử dụng giả duợc. Kết cục chính là biến cố tim mạch (nhồi máu co tim, dột quỵ và tử vong do tim mạch). Kết cục phụ là đánh giá biến cố tim mạch chính và biến cố suy tim (mới khởi phát hoặc cần nhập viện) trên từng bệnh nhân.

- Kết luận: Vildagliptin không liên quan dến tang nguy co biến cố tim mạch so với thuốc giả duợc  (RR = 0.82, 95% CI = 0.61 – 1.11) và không tìm thấy sự gia tang nguy cơ suy tim hay tỉ lệ nhập viện do suy tim dáng kể ở bệnh nhân diều trị với vildagliptin (RR = 1.08, 95% CI = 0.68 – 1.70). 

KẾT LUẬN

Hiện nay, mục tiêu điều trị đái tháo đuờng không chỉ tập trung kiểm soát mức duờng huyết mà còn giảm thiểu nguy cơ biến chứng cung nhu quản lý nguy co tim mạch. Trong bối cảnh này, so với saxagliptin, trên dối tuợng bệnh nhân dái tháo duờng có mắc hoặc có nguy co mắc suy tim, thì linagliptin, sitagliptin và vildagliptin nên duợc xem nhu những lựa chọn uu tiên hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ Y Tế (2022), Duợc thư Quốc gia Việt Nam.

2. Bộ Y Tế (2020), Quyết Ðịnh 5481/QÐ-BYT về Huớng dẫn chẩn đoán và điều trị dái tháo đuờng típ 2.

3. Bộ Y Tế (2024), Quyết dịnh 2388/QÐ-BYT về Huớng dẫn chẩn doán và diều trị bệnh thận mạn và một số bệnh lý thận.

4. Bộ Y Tế (2020), Quyết Ðịnh 5481/QÐ-BYT về Huớng dẫn chẩn đoán và điều trị dái tháo đuờng típ 2.

5. U.S. Food and Drug Administration. (2016). FDA adds warnings about heart failure risk to labels of type 2 diabetes medicines containing saxagliptin and alogliptin.

6. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S158–S178

7. Marx, N., Federici, M., Schütt, K., et al. (2023). ESC guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes: Developed by the task force on the management of cardiovascular disease in patients with diabetes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal, 44(39), 4043–4140. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad263

8. Tờ Huớng dẫn sử dụng biệt duợc gốc Onglyza tại Việt Nam. (phê duyệt 27/12/2013) https://cdn.drugbank.vn/1555590497937_84_909_938.pdf

9. Tờ Huớng dẫn sử dụng biệt duợc gốc Trajenta 5mg tại Việt Nam. (phê duyệt 27/12/2013) https://cdn.drugbank.vn/1555461572574_%2084_802_815.pdf

10. Tờ Huớng dẫn sử dụng biệt duợc gốc Trajenta duợc FDA chấp thuận (cập nhật nam 2020) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/201280s020lbl.pdf

11. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. (2013). Saxagliptin (Onglyza) for type 2 diabetes mellitus. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK195476/

12. UPTODATE, Linagliptin: Drug information. (truy cập 03/11/2024)

13.  Spinar, J., & Smahelová, A. (2013). SAVOR-TIMI 53 - Vysledky saxagliptinu a kardiovaskularni vysledky u pacientu s diabetes mellitus 2. typu [SAVOR-TIMI 53 -Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus]. Vnitrni Lekarstvi, 59(11), 1003-1007. PMID: 24279445.

14. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al.; CARMELINA Investigators. Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk: The CARMELINA Randomized Clinical Trial. JAMA.2019 Jan 1;321(1):69-79. 

15. Kasina SVSK, Baradhi KM. Dipeptidyl Peptidase IV (DPP IV) Inhibitors. [Updated 2023 May 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542331/

16. Laurence L. Brunton, Björn C. Knollmann (2023). Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14th Edition, Chapter 51: Endocrine Pancreas and Pharmacotherapy of Diabetes Mellitus and Hypoglycemia.

17. Scirica, B. M., Braunwald, E., Raz, I., Cavender, M. A., Morrow, D. A., et al. (2014). Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: Observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation, 130(18).

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010389

18. McGuire, D. K., Alexander, J. H., Johansen, O. E., et al. (2019). Linagliptin effects on heart failure and related outcomes in individuals with type 2 diabetes mellitus at high cardiovascular and renal risk in CARMELINA. Circulation, 139(3). https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038352

19. Green JB, Bethel MA, et al; TECOS Study Group. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(3):232-42

20. McInnes G, Evans M, et al. Cardiovascular and heart failure safety profile of vildagliptin: a meta-analysis of 17 000 patients. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1085-92.